同样的基因突变,不同背景的小鼠模型也可能会出现不一样的表型
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对于某些人类疾病,一个特定的突变并不能完全产生出所有带病个体的遗传表型。这与突变的外显率有关。此外,携带相同突变的个体也表现出一系列的差异表型,比如严重程度差别很大。特定突变导致的表型相关一致性与基因的表达率密切相关。

在许多情况下,突变的表型外显率和表达率存在差别是因为不同基因背景下修饰基因之间的不同组合。举个例子:让我们来看下几种常用小鼠由于基因背景不同,对于渐进性疾病肌肉萎缩症(ALS)的表型影响。

基因背景影响ALS表型的发生

遗传性ALS疾病的小鼠模型都是转基因的。这些转基因鼠都过度表达突变的人类超氧化物歧化酶1 (Tg(SOD1*G93A)1Gur; aka SOD1*G93A)。转基因或者半合子小鼠模型都能表现出人类的ALS表型:由于脊髓运动神经元的损失,四肢逐渐瘫痪。最初的SOD1*G93A转基因小鼠的基因背景(J002726)是SJL/J 和C57BL/6J的杂背景。对这个转基因小鼠进行背景的转换,我们可以得到其他新的突变品系,这些品系能够使ALS症状提前或者延后发生。

ALS疾病在SOD1*G93A转基因小鼠出现的差异性取决于基因背景。

早期发生ALS症状的品系是ALR/LtJ和SJL/J。它们最早出现症状分别是在116天和119天(±10天)。晚期发病的品系是C57BL/6J 和DBA/2J,出现明显的ALS症状分别是161天和169天(±10天)。

基因背景影响ALS小鼠的寿命

半合子SOD1*G93A转基因小鼠是B6SJL杂背景,它的寿命比C57BL/6J背景的半合子小鼠寿命短。B6SJL杂背景鼠50%会在128.9天(±9.1天)死亡,而B6是157.1天(±9.3天)。

基因背景影响ALS相关的表型

B6SJL杂背景的SOD1*G93A转基因小鼠表现出某些异常,但是在B6背景的小鼠并没有表现出来。某些异常表型包括线粒体形态异常和细胞生理学异常,缓慢的体重增加,异常的毛细管形态。

下面是B6J背景的鼠和B6SJL杂背景的鼠观察到的表型差异

所以,当我们使用ALS模型或者其他遗传疾病模型,必须要知道依赖基因背景的突变会很大程度上影响小鼠的表型和实验结果。饲养和保种这些小鼠模型时,尤其重要的是避免发生繁育错误导致基因背景改变,这样才能保证最小程度的实验数据的摆动性,并且可以较好的再现实验结果。

翻译自JAX