为什么我们要用人源化NSG小鼠来研究人类感染性疾病?
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人源化NSG小鼠:将人类干细胞或者组织移植到NSG小鼠身上

用人源化NSG小鼠的最大优势和最明显的理由就是有许多病毒(像HIV)只感染人类。然而研究这些只感染人类病毒的合适的动物模型不仅仅很难创制,而且保种昂贵,并且难以完全模拟出感染过程或者疾病症状。但是,随着人源化小鼠模型的发展,许多人类特异性感染的疾病,之前很困难或者不可能在小动物模型身上研究的,现在正在全球各个实验室研究---得益于人源化的NSG小鼠。下面我们介绍几种病毒感染的人源化小鼠模型。

HIV

HIV是在1983年被发现是AIDS的致病原。那时NOD scid 小鼠还没开发出来,更不用说NSG小鼠了。在过去的三十年里,大量的动物模型被用来努力研究这个病原体,但是所有都以失败告终。失败的原因主要是:实验需要大量资金,缺少HIV易感细胞,不能模拟人类感染情况。

人源化的NSG小鼠是目前最好、最新的可以用来研究HIV的模型,这个模型的成功制作要归因于人类粘膜免疫在小鼠身上的发展。实际上,HIV能有效地通过口腔、阴道、直肠感染BLT NSG小鼠(人类造血干细胞和匹配的胸腺、肝脏异种移植到NSG小鼠形成的模型)。在这些人源化的小鼠模型中,HIV病毒不停的快速变异来躲避宿主免疫系统的监视--这很像感染人类之后的情况。从这个方面看,BLT NSG小鼠是目前状态下用于HIV感染比较好的模型。

HBV 和 HCV

目前乙型肝炎病毒是有预防措施,新生儿在离开医院之前都会注射HBV疫苗。但是事实却是HBV在很多地方流行,是地方性流行病,在撒哈拉以南的非洲和东亚大概有5-10%的人仍然会在童年感染此病毒。

经过这么多年的努力,理想的人源化的小鼠终于被制作出来,可以通过移植人类肝脏细胞来研究病毒复制。在这些小鼠模型中,小鼠肝脏细胞被中和性抗体清除掉,从而可用于人类肝脏细胞移植。我们可以很清楚地观察到肝脏形态,例如炎症,肝炎,病毒性感染后的纤维化。尽管有这些优势,研究感染后的人类免疫反应仍然存在挑战。

最新的一篇论文研究显示:NSG小鼠移植人类CD34+造血干细胞和人类肝细胞后可以比较好的研究人类免疫反应。人类T细胞扩增,抗体和细胞因子产物以及M2巨噬细胞活性在HBV感染后在人源化NSG小鼠中都可以被检测到。参考论文:Hepatitis B Virus Infection and Immunopathogenesis in a Humanized Mouse Model: Induction of Human-Specific Liver Fibrosis and M2-Like Macrophages

疱疹病毒

疱疹病毒有一个特性是它们能够对宿主进行长期的潜伏感染。尽管我们不停的研究新方法来更好的研究渐退性和潜伏性感染是怎么保持的,但是我们仍然不清楚这些病毒生命周期的哪个阶段影响了疾病的临床症状。这正是人源化小鼠要做的事情。过去被用来研究这些病原体的动物模型必须能够支持渐退性和潜伏性感染,以及允许感应后重新激活渐退性感染。人源化NSG小鼠已经被用来研究病毒生命周期和研究HCMV, KSHV, and EBV病毒传播到周边器官的情况。

一个最新的研究表明BLT NSG 小鼠可以通过口腔和阴道途径感染KSHV,与感染人类是一样的。将人类的CD34+中的单核细胞移植到NSG小鼠后,该人源化小鼠可以感染HCMV病毒,并且可以将病毒蔓延至其他组织。这些优势加速了潜伏性细胞群、再激活机制、治疗药物的研究进程。

登革热病毒

登革热病毒之前在好几个小鼠模型中被研究过。但是在表现人类的传播途径和疾病表现方面都不是很好。具有免疫活性的小鼠仅能通过颅内注射病毒的方式感染登革热病毒。但是,移植了人类的CD34+细胞的NSG小鼠被受感染的埃及伊蚊咬一口后就会发生感染--与人类传播途径是一样的。由于病毒的天然转移性质,更多的已经被报道出来的先天的免疫反应和T细胞活性可以在人源化的NSG小鼠身上观察到。

人源化的NSG小鼠是研究一系列感染人类的特异性病毒的首要选择。由于人源化的NSG小鼠加强了黏膜免疫,所以它们可以接受更多的病毒感染,它们能够表现出其他模型不能表现出的疾病表型:人类免疫反应,组织噬性,模拟不同状态下的病毒生命周期等。

总而言之,使用人源化的小鼠使得我们更容易研究新药,可以寻找到新视野新方法治疗只感染人类的病原体。此外,预防型药物和前沿性研究可以在人源化NSG小鼠身上进行测试。

翻译自JAX