许琛琦研究组等合作发现系统性红斑狼疮的新型分子机制
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2016年11月1日,国际权威生物医学期刊Journal of Experimental Medicine在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究组与清华大学刘万里研究组、龚海鹏研究组,北大人民医院栗占国研究组的合作论文“Impairment on the lateral mobility induced by structural changes underlies the functional deficiency of the lupus associated polymorphism FcγRIIB-T232”。提出了与红斑狼疮相关的单核苷酸多态性FcγRIIB-T232因其跨膜区在细胞质膜中呈现倾角增大的拓扑构象,导致其侧向布朗运动(二维扩散速率)降低,而无法有效发挥其抑制功能的新机制,导致B细胞异常活化。清华大学的刘万里教授为这项工作的通讯作者,龚海鹏、许琛琦、栗占国为共同通讯作者。刘万里课题组博士后徐利玲是本文的第一作者,共同一作包括:清华大学博士生夏梦蝶、生化与细胞所博士生郭俊、北大人民医院博士后孙晓麟。

        在这项新的研究中,四个研究团队紧密合作,综合利用细胞生物学、生物化学和生物物理学等不同学科的交叉优势,运用单分子成像示踪、超分辨率成像、分子拟合及核磁共振等技术,从FcγRIIB的跨膜区结构及其在细胞质膜上的侧向分子扩散速率角度提出了I232T的单核苷酸多态性导致FcγRIIB-T232抑制功能缺失的新机制。该论文发现FcγRIIB-T232在细胞质膜表面的扩散速率显著低于FcγRIIB-I232,导致在免疫活化的启动阶段FcγRIIB-T232无法快速有效的扩散至被BCR捕捉的抗原抗体复合物微簇体中与抗体Fc区结合。分子拟合及核磁共振的结果表明FcγRIIB-T232跨膜区在磷脂双层中呈现更加倾斜的拓扑构象,进而解释FcγRIIB-T232扩散速率为何变慢。该研究通过检测FcγRIIB-T232跨膜区物理性质的改变为其抑制功能缺失提供了新机制。这一研究成果为微观分子物理性质对其宏观病理的发生发展提供了新思路,并为FcγRIIB-T232与系统性红斑性狼疮易感性正相关提供了一定的理论依据,对系统性红斑狼疮疾病的个性化治疗,疾病进展判断及预后提供了参考依据。

        该项研究得到国家自然科学基金委,中科院和上海市的经费支持;数据收集工作得到国家蛋白质科学研究中心(上海)核磁共振系统的大力帮助。

        论文链接:http://jem.rupress.org/content/early/2016/10/26/jem.20160528


图1. FcγRIIB-I232和FcγRIIB-T232分子在细胞膜上的扩散速率对其抑制功能的影响

转自生物360