免疫检查点抑制剂的潜力搭档-TIM3抑制剂
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TIM3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3)是TIM家族的一个受体蛋白,在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子,可以通过抑制T辅助细胞(Th1和Th17)、诱导CD8+T细胞耗竭、促进Treg细胞成为免疫抑制的细胞群等途径发挥免疫抑制作用[1-4]。

TIM3是目前研究较多的免疫治疗靶点之一,与其他免疫检查点分子不同的是,TIM3并非在所有T细胞激活后都上调,仅在CD4+辅助T细胞1(Th1)和CD8+细胞毒性T细胞中上调,参与协同抑制作用。在由其配体GALECTIN-9激活后,TIM3会抑制效应T细胞的活性,并引起外周免疫耐受[5]。PD1作为免疫疗法中的主力军,在部分实体瘤的治疗中,联合抑制TIM3和PD1的效果优于单独抑制疗法,针对TIM3和PD1通路的联合用药研究具有广阔前景[5,6]。这对于开发双靶点人源化品系具有重要指导意义。目前诺华、罗氏等药企开展靶向TIM3或者联合PD1的药物正处在针对临床试验中。

 

表1 目前TIM3抑制剂的研究进展(数据来源于医药魔方)

 

BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIM3小鼠模型药效验证

图1 利用BALB/c-hPD1/ hPDL1/hTIM3小鼠进行抗人TIM3抗体和

PD1抗体药效验证实验

 

将对数生长期的结肠癌细胞CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1/ hPDL1/hTIM3皮下,待肿瘤生长至平均体积约80 mm3时随机分为Vehicle(对照)组,Keytruda单用组,Keytruda与anti-TIM3联用组(n=7),并使用相应的药物进行治疗。每三天给药1次,共给6次。

结果显示:Keytruda组(TGI=81.2%)及Keytruda与anti-TIM3联合用药组(TGI=96.5%)对肿瘤生长均有明显的抑制效果。

 

图2 利用BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠进行抗人TIM3抗体和PD1抗体药效验证实验(与第三方合作验证)

 

Keytruda与MBG453单用组对肿瘤有抑制作用,但是联合用药组对肿瘤抑制效果最为明显。

结果证明:BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠是评估抗人TIM3抗体药效的理想动物模型

 

参考文献:

[1] Monney, Laurent, et al. "Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease." Nature 415.6871 (2002): 536.

[2] Gielen, Alexander W., et al. "Expression of T cell immunoglobulin-and mucin-domain-containing molecules-1 and-3 (TIM-1 and-3) in the rat nervous and immune systems." Journal of neuroimmunology 164.1-2 (2005): 93-104.

[3] Anderson, Ana C., and David E. Anderson. "TIM-3 in autoimmunity." Current opinion in immunology 18.6 (2006): 665-669.

[4] Sakuishi, Kaori, et al. "Emerging Tim-3 functions in antimicrobial and tumor immunity." Trends in immunology 32.8 (2011): 345-349.

[5] Romero, Diana. "PD1 says goodbye, TIM3 says hello." Nature Reviews Clinical Oncology 13.4 (2016): 202-203.

[5] Ngiow, Shin Foong, et al. "Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-γ–mediated antitumor immunity and suppresses established tumors." Cancer research (2011).