年纪大了,我们都会老眼昏花?VEGFA165转基因小鼠模型带您解答
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孙老太太今年68岁,最近她发现看报纸的时候,文字看起来很扭曲,不过缺乏医疗知识的她并没在意,以为只是年纪大了老眼昏花,最后影响正常生活了才去看眼科医生。经过检查,孙老太太被诊断患有年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性(AMD)

视物模糊、视力下降、视物变形等眼部问题随着年龄增长而日益凸显。导致中老年人视力下降的原因很多,年龄相关性黄斑变性(AMD)就是其中之一。目前,全球有上亿人罹患AMD,该疾病占到65岁以上人群的11%,导致的全球失盲率达8.7%。2006年雷珠单抗的出现,改变了这类疾病的几乎无药可治的状况,但仍存在巨大未满足的临床需求。

左边为正常眼看到;右边为异常眼看到

 

湿性AMD是致盲的主要原因

AMD主要分为干性(萎缩性)和湿性(新生血管型或渗出性)两大类。其中干性AMD约占所有AMD的80-90%,但干性可能转化为湿性。湿性AMD则以脉络膜新生血管为突出特征,已经有出血、渗出、水肿等形成,是AMD导致失盲的主要原因,占AMD致盲病例的90%。湿性AMD也是现有抗血管药物的主要治疗方向。根据AMD发展阶段,又分为早、中、晚期,早期一般无明显症状,中期AMD贡献了现有市场的大部分份额,晚期视力难以恢复。

 

湿性ADM以CNV为特征,与眼部VEGF密切相关

据统计,90%的AMD致盲患者为湿性AMD,以脉络膜新生血管(CNV)为特征。研究发现CNV的形成与眼部血管内皮生长因子(VEGF)密切相关。VEGF是一种二聚体糖蛋白,可刺激血管的生成和渗漏,由7个家族组成:VEGF-A/B/C/D/E/F和胎盘生长因子。其中,VEGF-A是眼内新生血管形成和眼内通透性增加的重要因子。生理条件下,VEGFA的表达可促进新生血管的生成、生长与分化,是胚胎发育中必不可少的蛋白。当VEGFA(尤其是剪切体VEGFA165)在眼中过度表达时,可促进异常结构的血管不断增生,导致水肿、视网膜脱离甚至失明。以VEGFA为靶点的抗VEGF药物的研发成为了临床治疗CNV形成的湿性AMD的主要选择之一。

VEGFA165转基因小鼠模型

B6/JGpt-Tg(hRHO-hVEGFA)50/Gpt是研究血管增生所致眼科疾病的良好模型。该小鼠无需诱导,可自然发病,并在出生一周后可检测到VEGFA165表达增加及脉络膜新血管生成,视网膜的深毛细血管床生长至视网膜下空间,是研究新生小鼠中由于血管增生所致眼科疾病的良好模型,可用于相关疾病的发病机制研究及治疗药物的药效评价。

 

应用领域

1. 年龄性黄斑变性、水肿等眼科疾病药物筛选与评价

2. 由于眼部血管过度增生引起的眼科疾病的机制研究

验证数据

8周龄T036939品系小鼠眼球中人源VEGFA基因表达水平检测结果,C57BL/6J对照小鼠眼球中无hVEGFA表达但转基因小鼠品系中有明显的hVEGFA表达。数据以Mean±SD展示,n=4。

 

8周龄C57BL/6J和T036939品系小鼠眼球H&E染色,T036939品系小鼠眼球中的视网膜结构遭破坏。

 

8周龄C57BL/6J和T036939品系小鼠视网膜铺片,FITC-Dextran灌流后行视网膜铺片,T036939品系小鼠视网膜血管异常增生,结构紊乱。

 

参考文献:

1. Tobe T, et al. Evolution of Neovascularization in Mice with Overexpression of Vascular Endothelial Growth Factor in Photoreceptors. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998 Jan;39(1):180-8.

2. Yuanyuan Liu, et al. AAV8-antiVEGFfab Ocular Gene Transfer for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Molecular Therapy. February 2018. Vol. 26 No 2.

3. Weber  PA, et al. Newly diagnosed exudative age-related macular degeneration treated with pegaptanib sodium monotherapy in US community-based practices: medical chart review study.BMC Ophthalmol. 2010. 10;2.

4. Hwang D, et al. Anti-Human VEGF Repebody Effectively Suppresses Choroidal Neovascularization and Vascular Leakage. Plos One. 2016.11(3):e152522.