野生鼠——探索疾病机制新思路,药物评价潜力股
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实验动物在人类疾病发生机制研究和治疗药物开发中承担着重要角色,小鼠凭借与人类亲缘关系近、遗传背景清晰、体型小、繁殖周期快等优势,成为了疾病机制研究与临床前药效评价的重要选择。

目前,实验室中广泛使用的实验小鼠主要是近交系。近交系小鼠遗传背景清晰且相似,更容易把控实验结果的一致性和可重复性,但难以满足临床研究中样本的多样性要求。那么,如何建立一种兼具近交系优势和遗传多样性,更能体现人体药物实验响应情况的小鼠模型呢?

 

疑问:实验动物对药物临床测试的响应如何

一款新药的上市,通常会经过这样一个流程,从前期研究、发现候选药物、临床前研究、临床试验、新药申请,最终批准上市。根据美国药品研究和制造商协会(PhRMA)的研究,实验室研究人员每发现5000-10000种候选药物,只有250种可以进入到临床前研究阶段,其中只有5种可以进入到后续的临床试验,最终只有1种能够被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,意味着即使已经研发出候选药物,这些药物最终可以上市的概率最高只有0.02%。临床试验失败率居高不下的原因有很多,其中临床前动物模型药效测试结果的准确性,其对临床结果预测性的差异是成功率低的原因之一。

图1. 数据来源:美国药品研究和制造商协会

另外,遗传变异在药物反应中也起着非常重要的作用。据估计,药物反应中95%药代动力学和药效学变异性可以用遗传学来解释,影响药代动力学和药效学的遗传变异也可能导致药物不良反应(ADR)。而近交系小鼠经过多代的人工选择和饲养,许多致病基因被选择淘汰,缺乏遗传多样性,降低了药理学和毒理学终点测量中的噪声,可能面临着缺失受遗传特征影响的反应的风险[1-2]

因此,临床前选择一个合适的动物模型非常关键。携带遗传多样性的小鼠群体可用于帮助克服标准的非临床和临床研究的局限性,并模拟需要遗传易感性因素的毒性反应[2]

 

思考:引入野生鼠遗传多样性能否成为有效解决方案

为解决现有近交系小鼠缺乏遗传多样性问题,一些科学家们开始了新的研究工作,从野外捕获野生小鼠来开展基因功能研究。野生鼠自然群体中存在丰富的遗传多样性,包括单核苷酸多态性(SNP)、序列的缺失(deletion)和重复(duplication),多样性远远超过我们实验室常用的近交系小鼠,或将成为临床前研究的更好模型,为临床前药物筛选提供更好的解决方案[3]

但野生小鼠由于来源的不稳定性、微生物风险和繁育困难度较大等问题,在具体开展研究工作时,材料难以保障。同时,由于基因背景的未知性以及繁育后基因的不稳定性,在研究某个特定性状或某种疾病时,遗传背景过于复杂,也极大增加了研究分析的难度。那么,如何克服这些难点,构建应用性更强同时又满足遗传多样性要求的实验小鼠呢?

 

深思:如何建立遗传背景可控的具有野生鼠遗传特征的品系

构建染色体置换系(CSSs)将成为一个有效的方式。在先前的研究报导中,一些国外的科学家们构建了小鼠全基因组染色体置换品系,实验小鼠近交系A/J、CAST/Ei、MSM/Ms、PWD/Ph等全基因组染色体被逐一引入受体品系C57BL/6J小鼠基因组中[4]。Singer等人在以A/J为供体,C57BL/6J为受体构建的22个小鼠置换系中,通过对53个性状的调查,发现有150个数量性状位点(QTL)影响血清甾醇、氨基酸水平、饮食诱导肥胖和焦虑。这些结果表明,CSSs极大地促进了A/J和C57BL/6J自交系中控制广泛多样性自然发生表型变异的基因的检测和鉴定[5]

在先前研究的基础上,将某野生小鼠作为遗传材料供体,通过不断回交至另一个近交系小鼠,培育出仅有一条染色体与受体近交系不同的新的近交系。该方式将野生小鼠特定染色体引入遗传背景清晰的实验小鼠中,并将丰富多样的野生小鼠的基因信息引入实验,为复杂性状相关基因的克隆分析带来了便利,也为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源[6]

 

展望:基于野生鼠的置换品系或将打开药物研发新模式

迄今为止,研究者们发现有超过400种不同的基因与超重或肥胖有关。我们常见的涉及肥胖的基因包括Lep、Lepr、Alms1、FTO等等,但这些基因在人当中发生突变的概率非常之低。而染色体置换品系野生鼠1号引入了自然突变,适用性更强,可用于探索新的肥胖致病机制,同时引入野生鼠遗传多样性使得临床前测试结果相较于普通近交系更能反应出药物的潜在反应。

除了野生鼠1号品系之外,目前还有众多的置换品系在进行表型和生理数据验证,后续我们会陆续与大家分享。

关于野生鼠的故事我们下期再会!

 

参考文献

1. Aamir Zuberi and Cathleen Lutz. Mouse Models for Drug Discovery. Can New Tools and Technology Improve Translational Power. ILAR Journal, 2016, Vol. 57, No. 2, 178-185.

2. Merrie Mosedale. Mouse Population-Based Approaches to Investigate Adverse Drug Reactions. Drug Metab Dispos. 2018. 46:1787–1795.

3. Jean Louis Guénet 1, François Bonhomme. Wild mice: an ever-increasing contribution to a popular mammalian model. Trends Genet. 2003 Jan;19(1):24-31.

4. Sona Gregorová, Petr Divina, Radka Storchova, et al. Mouse consomic strains: Exploiting genetic divergence between Mus m. musculus and Mus m. domesticus subspecies. Genome Res. 2008 Mar;18(3):509-15.

5. Singer, J.B, Hill, A.E, Burrage, L.C, et al. Genetic dissection of complex traits with chromosome substitution strains of mice. Science. 2004. 304: 445–448.

6. Junhua Xiao, Yinming Liang, Kai Li, et al. A novel strategy for genetic dissection of complex traits: the population of specific chromosome substitution strains from laboratory and wild mice. Mamm Genome. 2010 Aug;21(7-8):370-6.