有望延长患者生存期?LAG-3抗体药研发热潮来袭!
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淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3,LAG-3),又称为CD233,是一种I型跨膜蛋白,主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。

 

目前,LAG-3相关的临床在研管线适应症为肿瘤和自身免疫疾病(类风湿、多发性硬化)等。除了黑色素瘤,LAG-3在多种肿瘤中发挥免疫调节作用,包括白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌以及头颈部细胞癌等。LAG-3抗体作为肿瘤免疫疗法的重要一员,未来市场潜力巨大。

图1 T cell免疫检查点抑制剂的研发布局

 

LAG-3基因编码的膜蛋白包含四个免疫球蛋白超级家族结构域,在结构和染色体定位方面与CD4非常相似,但它以更高的亲和力与MHCII(主要组织相容性复合体II类分子)结合,并负调节T细胞的功能。

 

LAG-3主要作用机制:1)与MHCⅡ配体结合,LAG-3 直接负调节直接抑制T细胞增殖和活化;2)与Galectin-3、LSECtin结合,影响T细胞的功能;3)肿瘤患者血浆中 FGL1 (一些实体瘤中高表达)水平升高与预后不良和对PD-1抑制剂的抵抗有关,阻断FGL1-LAG 3相互作用以增强机体的抗肿瘤免疫效应。

图2 LAG-3表达和配体

 

Immuno-oncology(I-O)组合疗法中,CTLA-4/PD-1(PD-L1)的联用已经非常成熟了,因此LAG-3/PD-1组合不仅需要战胜PD-1单药疗效,不可避免也要与CTLA-4/PD-1等组合进行PK。

 

那么LAG-3靶点药物的优势在哪?LAG3单抗的获批基于随机、双盲的Ⅱ/Ⅲ期临床试验RELATIVITY-047,我们来看一下RELATIVITY-047的研究数据。

 

对比O药单药疗效更好,mPFS翻倍

RELATIVITY-047(CA224-047)的II/III期研究结果表明,LAG3单抗Relatlimab联用Opdivo相较于Opdivo单药治疗,既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤714例患者中,Relatlimab-Opdivo组的中位无进展生存期(mPFS)为10.1个月,而Opdivo组为4.6个月。Relatlimab-Opdivo组的12个月PFS 率为47.7%,而Opdivo组为36.0%。

图3 RELATIVITY-047研究II/III期试验数据

 

安全性更好,挑战O+Y格局

同为Opdivo联合疗法,在安全性方面,Relatlimab比CTLA-4单抗Ipilimumab(伊匹木单抗)更有优势。59%接受Ipilimumab + Opdivo治疗的患者出现了严重或危及生命的副作用,而在 LAG-3联合治疗中3级或4级治疗相关不良事件发生率仅为18.9%。

图4 Relatlimab-Opdivo组合的优势

 

据医药魔方数据库显示,到目前为止,已有50+针对LAG-3的药物在研管线。LAG-3免疫检查点抑制剂的研发将因为Relatlimab的获批,再次掀起一波热度。

图5 部分LAG-3靶点相关药物研发情况(数据来源:医药魔方 点击看大图)

 

参考文献:

[1] Sierro, Sophie, Pedro Romero, Daniel E, et al. Speiser. Expert opinion on therapeutic targets 15.1 (2011): 91-101. 4.

[2] Goldberg, Monica V., Charles G. Drake, et al. Springer, Berlin, Heidelberg, 2010. 269-278.

[3] Takumi Maruhashi, Daisuke Sugiura, Il-Mi Okazaki, Taku Okazaki. J Immunother Cancer. 2020,  8(2): e001014.

[4] Hussein A Tawbi, Dirk Schadendorf , Evan J Lipson, et al. N Engl J Med. 2022, 386(1):24-34.