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关注“渐冻症”，小鼠模型助阵药物研发

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相信大家都对公益活动“冰桶挑战”不陌生，这个2014年风靡各大海外社交平台，召集了各路名人参加的活动是为了让更多人知道一种名为“渐冻症”的罕见疾病，仅在美国，就有170万人参与此挑战、250万人捐款，全球总共为“渐冻症”病人募集了2.2亿美元捐款。

图1 冰桶挑战照片（外媒：“冰桶挑战”联合发起人奎恩去世_凤凰网 (ifeng.com)）

比癌症更绝望的绝症——“渐冻症”

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又名“渐冻症”，是一类由大脑和脊髓中运动神经元死亡引起的全球第三大神经退行性疾病，被世界卫生组织列为五大绝症之一。迄今为止，全球范围内大约有50万名渐冻症患者，其中，我国渐冻症患者约20万人，其中近九成患者在发病5年内死亡。这类疾病病理上主要表现为大脑-脑干-脊髓中上、下运动神经元变性及损伤，肌肉萎缩，TDP43包涵体聚集等，行为学症状主要包括肌无力、肌萎缩、震颤麻痹、锥体束征等运动障碍；认知功能异常（轻度记忆减退，额颞叶痴呆）。全球约90%的ALS病例为散发性(sALS)，其余10%为家族性(fALS)。

图2 渐冻症临床症状

“渐冻症”发病机制

目前ALS的发病机制仍不明确，存在不同假说，发病机理的推测主要围绕基因突变、环境污染、重金属中毒、病毒侵染等。其中家族性患者约占5%~10%，主要由基因突变造成；散发性病例约占90%~95%^[1]，大部分致病原因不明。近年来不断有ALS发病相关基因被发现，迄今报道的约有几十种，已发现导致fALS的突变基因包括C9orf72、SOD1、FUS和TDP-43等，其中最早被发现的是SOD1（超氧化物歧化酶，Superoxide dismutase 1），它在家族性和散发性病例中分别占据12%和1%；随着对ALS发病机制了解的逐渐深入，又发现了TARDBP（TAR DNA binding protein，其编码TDP43蛋白），在fALS人群中占据约4%比例，虽然在sALS人群中占据很少比例，但在病理上TDP43更能代表ALS病理特征，逐渐成为ALS领域的新热点蛋白。

“渐冻症”药物研发

由于ALS发病率低且发病机制复杂，目前，全球广泛用于治疗ALS的药物仅有两种，分别是利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Edaravone），但这两款药物，价格不仅昂贵，效果也不尽人意，远不能满足患者治疗需求。利鲁唑在90年代就已获批应用于临床，是FDA第一款批准用于ALS的药物，通过抑制过量的谷氨酸释放所致的运动神经元损伤，发挥神经保护作用，从而延长ALS患者的生存期，但其疗效非常有限，对患者的病情改善并不明显。鉴于利鲁唑的“挫败”，之后多年未有新的药物上市。直到20年后（2017年）日本田边三菱制药旗下的注射剂型药物依达拉奉获得了FDA的批准，作为神经系统中的一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激对神经细胞的损伤，日前FDA已批准依达拉奉的口服形式药物 RADICAVA ORS，解决了依达拉奉需要每天进行静脉注射的难题，提高了患者用药的依从性。近年来，全球ALS新药研发方向除了针对传统药物的剂型进行改良以外，细胞、基因疗法也在加进研发中，包括反义寡核苷酸治疗（ASO）等，这些新兴疗法的进展标志着ALS基因治疗的新开端，为患有渐冻症的患者带来了新的希望。

“渐冻症”研究的重要工具——小鼠模型

针对三个ALS的热门基因突变位点及药物研究痛点，国家遗传工程小鼠资源库共建单位集萃药康从包含human SOD1基因的BAC中获得human SOD1片段，并对93位氨基酸进行突变，构建了ALS小鼠模型B6-hSOD1 G93A；并且选取了TDP43及RNF220蛋白的不同突变位点，构建了小鼠模型B6-hTDP43 A315T、B6-RNF220。这三个品系均可应用于ALS药理药效及发病机制的研究。目前B6-hSOD1 G93A及B6-hTDP43 A315T品系已收集到初步验证数据，可一定程度上模拟ALS临床病人病理及行为学特征。

B6-hSOD1 G93A初步行为学验证数据——24周龄小鼠出现运动障碍