血友病是一种X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，主要分为A型血友病和B型血友病。前者为凝血因子Ⅷ（fⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（fⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起，表现为自发性出血或轻微损伤后出血不止[1]。A型血友病是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%，B型血友病约占血友病人数的15%左右[2]。除此之外，还有C型血友病，缺乏凝血因子XI（在我国极为少见）和获得性血友病（即后天性凝血因子缺乏，是一种自身免疫性疾病）。公开数据显示，在中国血友病的患病率为2.73/10万，按照发病率推测血友病患者人数达14万人。
血友病治疗方法主要有替代治疗和基因治疗。替代治疗是目前主流的治疗方案，但想要从根源上治愈，基因疗法或许是最优解。今年，血友病基因疗法好消息不断。
A型血友病基因疗法获欧盟EC批准
2022年8月，BioMarin公司宣布，欧盟委员会(EC)批准其用于治疗A型血友病的基因疗法RoctavianTM（Valoctocogene Roxaparvovec）附条件上市，该疗法用于治疗重型A型血友病成人患者，要求患者没有出现凝血因子Ⅷ抑制物的病史且没有检测到腺相关病毒血清型5(AAV5)抗体。值得一提的是，RoctavianTM是全球首款获批治疗A型血友病的基因疗法，该疗法使得这一严重出血疾病患者年平均出血次数、年平均凝血因子Ⅷ输注次数都大大减少，并且安全性良好。
11月，Biomarin宣布FDA不再计划召开咨询委员会会议来审查其RoctavianTM的生物制品许可申请，有望明年在美国上市。
图1 Valoctocogene Roxaparvovec三期临床实验数据
图片来源：《新英格兰医学杂志》
B型血友病基因疗法在美上市
近日，美国FDA批准了CSL Behring旗下的基因疗法Hemgenix®️（etranacogene dezaparvovec）在美国上市，该疗法用于治疗目前使用凝血因子IX预防治疗，或当前/既往有危及生命的出血，或有反复、严重的自发性出血的B型血友病成人患者。Hemgenix®️是全球首款获批用于治疗B型血友病的基因疗法，也是美国第一款获批用于治疗血友病的基因疗法。该疗法有效地减少了患者出血事件的发生且安全性良好。
图2 etranacogene dezaparvovec三期临床实验数据
图片来源：uniQure官网
集萃药康模型助力血友病临床前研究
小鼠模型在临床前研究阶段起着至关重要的作用，理想的小鼠疾病模型能够模拟患者的发病机制及主要症状。集萃药康开发了B6-F8-KO（品系编号：T004727）小鼠模型，主要策略是将C57BL/6JGpt小鼠的F8基因部分外显子敲除，通过其引起的移码突变造成FVIII蛋白缺失。此模型可用于A型血友病治疗药物的筛选，基因治疗效果及安全性评价等方面。
B6-F8-KO小鼠表型验证：
图3 B6-F8-KO小鼠F8活性检测及活化部分凝血活酶时间检测
B6-F8-KO小鼠的F8活性是对照鼠的3%，属于中度血友病模型。与对照鼠相比，B6-F8-KO小鼠活化部分凝血活酶时间明显延长。
图4 B6-F8-KO小鼠小鼠出血量及凝血时长检测
在尾静脉注射后，与对照鼠相比，B6-F8-KO小鼠出血量及凝血时长明显增加。
其他血友病相关模型
参考文献
[1] [1]Mehta, P., & Reddivari, A. (2021). Hemophilia. In StatPearls. StatPearls Publishing.
[2] [2]Fischer K. Low-dose prophylaxis for severe haemophilia: a little goes a long way［J］. Haemophilia, 2016, 22（3）: 331-333.
[3] [3]Biomarin新闻稿
[4] [4]FDA新闻稿