Nature:老化大脑需要“休息”
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为什么阿尔茨海默症等神经退行性疾病只影响老年人?为什么一些老人很早就出现老年痴呆症状,而一些百岁老人却保有完好的认知功能?一个多世纪以来,老年痴呆领域的研究主要针对的是,患者大脑中出现的异常蛋白斑块和缠结。然而人们也发现,一些老年人虽然携带异常蛋白斑块,却几乎不表现出认知衰退症状。

现在,来自哈佛医学院(HMS)的研究人员为这些长期存在的谜团找到了答案。 相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》(Nature)杂志上。

REST 是在胎儿大脑发育时活跃的调节因子,研究人员发现它能在老年人大脑中重新启动,为衰老神经元提供保护,应对包括异常蛋白在内的有害影响。这项最新研究显示,在阿尔茨海默症和轻度认知障碍的患者中,大脑关键区域缺乏 REST 。

Nature:老化大脑需要“休息”

论文资深作者、 哈佛医学院遗传系教授 Bruce Yankner 博士指出:“与神经退行性疾病有关的异常蛋白累积,还不足以造成老年痴呆。大脑应激反应失效是另一个重要因素。” Yankner 在上世纪九十年代最先描述了, β 淀粉样蛋白在阿尔茨海默症中的毒性作用。

Nature:老化大脑需要“休息”

调节因子REST分别在年轻人的大脑(左)、正常老化的大脑(中)以及阿尔茨海默症患者的大脑(右)中的活跃程度

迟来的保护

老年痴呆并不是衰老的必然结果, Yankner 相信问题的关键在于 REST 。

在此之前人们普遍认为,婴儿出生以后大脑中的 REST 就会慢慢停止活动。(机体其他部分的 REST 依然活跃,可防止一些癌症和其他疾病的发生)后来哈佛医学院的 Tao Lu 发现, REST 也是老年人大脑中最活跃的转录调控子。

Yankner 解释道:“在人的一生中,大脑细胞什么时候最为脆弱?一个是胎儿发育阶段,那时神经元损失会造成灾难性的后果。还有一个是老年阶段,因为大脑中充斥着氧化压力和错误折叠的蛋白。保护机制出现在这两个阶段很有意义。”

研究人员发现, REST 可以关闭促进脑细胞死亡和引起阿尔茨海默症病理学特征的基因(例如淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结),启动帮助神经元应对压力的基因。

体外实验显示,去除 REST 会使神经元对氧化压力和淀粉样蛋白更加敏感。而 REST 能够清除造成氧化压力的自由基,并为神经元提供保护。随后,研究人员构建了大脑缺乏 REST 的基因工程小鼠,并对其进行了观察。

Yankner 表示:“小鼠在青年时期是正常的,但它们衰老后,大脑海马体和皮层的神经元开始死亡。这说明 REST 对于老年大脑的神经元生存至关重要。”此外,研究人员还在线虫体内发现了 REST 的等价物,说明其保护功能在物种之间是保守的。

错误的路径

研究人员指出,在正常的老年大脑中 REST 是活跃的。他们发现,患有轻度认知障碍的人,大脑中的 REST 出现了早期衰退。而阿尔茨海默症患者的大脑中,几乎没剩下什么 REST 。

体外细胞实验显示,当受到压力的神经元彼此发送信号时, REST 就被激活。这些在细胞质中生成的 REST ,必须被运送到细胞核才能发挥作用。在阿尔茨海默症中, REST 未能进入细胞核,而是被自噬破坏。这种现象也出现在其他涉及老年痴呆的神经退行性疾病中。

研究人员指出,在上述疾病中, REST 与异常蛋白一起被扫进了细胞的垃圾箱。Yankner 表示:“阻止 REST 进入细胞核,可能是 REST 功能障碍的最初阶段。实验模型显示,这会让神经元对各种压力和毒性蛋白更加敏感,”

目前,旨在降低 β 淀粉样蛋白水平的临床试验并未取得显著成功,而这项研究为人们提供了解读阿尔茨海默症的新途径。 Yankner 认为可以尝试用药物靶标 REST 。例如,实验显示锂可以促进 REST 功能。

REST 与长寿

人们很久以前就注意到,一些老年人虽然具有阿尔茨海默症的病理学特点,却并未患上老年痴呆。为了理解这一现象, Yankner 对两组样本进行了比较,一组具有阿尔茨海默症的病理学特点并且出现了痴呆,另一组具有同样的病理学特点却并未出现痴呆。研究显示,第二组神经元细胞核中的 REST 比第一组高三倍多。

此外,研究人员还发现,在 90-100 岁认知健全的老人中 REST 水平最高,尤其是在对阿尔茨海默症敏感的大脑区域。衰老模型的研究还显示, REST 提高了一些长寿基因的表达。

原文检索:

Tao Lu, Liviu Aron, Joseph Zullo, Ying Pan, Haeyoung Kim, Yiwen Chen, Tun-Hsiang Yang, Hyun-Min Kim, Derek Drake, X. Shirley Liu, David A. Bennett, Monica P. Colaiácovo&Bruce A. Yankner. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer's disease. Nature, 19 March 2014; doi:10.1038/nature13163

原文出处:http://www.bio360.net/news/show/9464.html