Nature:三阴性乳腺癌的阿喀琉斯之踵
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日前,来自威尔康奈尔医学院、加州大学洛杉矶分校、Dana-Farber 癌症研究所、北卡大学教堂山分校、同济大学、四川农业大学、哈佛医学院等研究机构组成的一支研究小组,在《自然》(Nature)杂志上发表了关于三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)的最新研究结果,表明内质网跨膜蛋白 IRE1 的底物 XBP1 ,通过控制低氧诱导因子1α通路,可促进 TNBC 的发展。

当面对血管化不足引起的压力因素时,癌细胞能够诱导一系列的适应性反应途径。其中一个这样的适应性途径是未折叠蛋白质(UPR)或内质网(ER)应激反应,这个途径是由ER局部跨膜传感蛋白 IRE1 及其底物 XBP1 部分介导。

以前,有研究在多种人类肿瘤中报道过 UPR 的激活作用,但是 XBP1 在乳腺上皮细胞癌症进展中的作用,在很大程度上还是未知的。

TNBC 是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均呈阴性的一种特殊类型乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%,其许多生物学特性和基底细胞样乳腺癌相似,但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异,因此亦不能完全等同。在西方人群中,三阴性乳腺癌占全部乳腺癌的10%-15%,尤以非洲裔人群多见。来自亚洲的报告显示,三阴性乳腺癌发病率为 7%-19%,与白种人相差不多。这种疾病本身具有较高的侵袭性,术后复发转移风险高,且缺乏内分泌治疗,抗HER2靶向治疗的机会。

在这项研究中,研究人员利用染色质免疫共沉淀(ChIP)结合极高通量的 DNA 测序技术,表明 XBP1 在 TNBC 中被激活,并对这种人类乳腺癌亚型的致肿瘤性和进展,具有关键的作用。

在乳腺癌细胞系模型中,研究人员发现,删除 XBP1 可抑制肿瘤的生长和肿瘤复发,并降低 CD44 high CD24 low 的含量。

低氧诱导因子 1α(HIF1α)被认为在 TNBC 中过度激活。 XBP1 转录调控网络的全基因组图谱显示, XBP1 通过装配一个含 HIF1α 的转录复合物,借助RNA聚合酶II招募来调节 HIF1α 靶标的表达,从而驱动 TNBC 的致肿瘤性。

对 TNBC 患者独立阵列的分析表明,一个特殊的 XBP1 基因表达标签,与 HIF1α 和缺氧驱动标签高度相关,也与预后较差有密切关系。

总之,这项研究揭示了 XBP1 在 TNBC 的致肿瘤性、进展和复发中所起的关键作用,将 XBP1 对 HIF1α 转录程序的控制确定为主要机制。 XBP1 通路激活作用与 TNBC 患者的较差存活率有关,表明 UPR 抑制剂结合标准化学疗法,可能会改善抗肿瘤治疗方法的效果。

Laurie H. Glimcher 博士

Laurie H. Glimcher 博士

论文资深作者是来自威尔康奈尔医学院的 Laurie H. Glimcher 博士。第一作者是威尔康奈尔医学院的博士后陈希(Xi Chen,音译) 博士。哈佛医学院知名生物信息学家、同济大学生物信息学系教授及长江学者讲座教授刘小乐(Xiaole Shirley Liu)博士、同济大学唐茜子(Qianzi Tang)博士也参与了本研究。

原文检索:

Xi Chen, Dimitrios Iliopoulos, Qing Zhang, Qianzi Tang, Matthew B. Greenblatt, Maria Hatziapostolou, Elgene Lim, Wai Leong Tam, Min Ni, Yiwen Chen, Junhua Mai, Haifa Shen, Dorothy Z. Hu, Stanley Adoro, Bella Hu, Minkyung Song, Chen Tan, Melissa D. Landis, Mauro Ferrari, Sandra J. Shin, Myles Brown, Jenny C. Chang, X. Shirley Liu & Laurie H. Glimcher. XBP1 promotes triple-negative breast cancer by controlling the HIF1α pathway. Nature, 23 March 2014; DOI:10.1038/nature13119

原文出处:http://www.bio360.net/news/show/9510.html